Novos Antibióticos Descobertos Usando Inteligência Artificial
Uma abordagem pioneira de aprendizado de máquina identificou novos e poderosos tipos de antibióticos a partir de um pool de mais de 100 milhões de moléculas – incluindo uma que funciona contra uma ampla gama de bactérias, como tuberculose e cepas consideradas intratáveis.
Os pesquisadores dizem que o antibiótico, chamado halicina, é o primeiro descoberto com Inteligência Artificial (IA). Embora a IA tenha sido usada para ajudar partes do processo de descoberta de antibióticos antes, eles dizem que é a primeira vez que identifica tipos completamente novos de antibióticos a partir do zero, sem usar nenhuma suposição humana anterior. O trabalho, liderado pelo biólogo sintético Jim Collins no Instituto de Tecnologia de Massachusetts, em Cambridge, foi publicado na Cell.
O estudo é notável, diz Jacob Durrant, biólogo computacional da Universidade de Pittsburgh, Pensilvânia. A equipe não apenas identificou candidatos, mas também validou moléculas promissoras em testes em animais, diz ele. Além disso, a abordagem também pode ser aplicada a outros tipos de medicamentos, como os usados para tratar câncer ou doenças neurodegenerativas, diz Durrant.
A resistência bacteriana aos antibióticos está aumentando dramaticamente em todo o mundo, e os pesquisadores prevêem que, a menos que novos medicamentos sejam desenvolvidos com urgência, infecções resistentes podem matar dez milhões de pessoas por ano até 2050. Mas nas últimas décadas, a descoberta e aprovação regulatória de novos antibióticos diminuiu. “Os pesquisadores continuam encontrando as mesmas moléculas repetidamente”, diz Collins. “Precisamos de novas químicas com novos mecanismos de ação”.
Esqueça Suposições
Collins e sua equipe desenvolveram uma rede neural – um algoritmo de IA inspirado na arquitetura do cérebro – que aprende as propriedades das moléculas átomo por átomo.
Os pesquisadores treinaram a rede neural para detectar moléculas que inibem o crescimento da bactéria Escherichia coli, usando uma coleção de 2.335 moléculas pelas quais a atividade antibacteriana era conhecida. Isso inclui uma biblioteca de cerca de 300 antibióticos aprovados, além de 800 produtos naturais de fontes vegetais, animais e microbianas.
O algoritmo aprende a prever a função molecular sem nenhuma suposição sobre como as drogas funcionam e sem que grupos químicos sejam rotulados, diz Regina Barzilay, pesquisadora de IA do MIT e coautora do estudo. “Como resultado, o modelo pode aprender novos padrões desconhecidos por especialistas humanos”.
Depois que o modelo foi treinado, os pesquisadores o usaram para rastrear uma biblioteca chamada Hub de Reaproveitamento de Drogas (Drug Repurposing Hub), que contém cerca de 6.000 moléculas sob investigação de doenças humanas. Eles pediram para prever qual seria eficaz contra a E. coli e mostrar apenas moléculas que parecem diferentes dos antibióticos convencionais.
A partir dos acertos resultantes, os pesquisadores selecionaram cerca de 100 candidatos para testes físicos. Um deles – uma molécula que está sendo investigada como tratamento para diabetes – acabou sendo um antibiótico potente, que eles chamaram de halicina em homenagem ao HAL, o computador inteligente do filme 2001: Odisseia no Espaço. Em testes em camundongos, essa molécula era ativa contra um amplo espectro de patógenos, incluindo uma cepa de Clostridioides difficile e uma de Acinetobacter baumannii que é ‘pan-resistant’ e contra a qual novos antibióticos são urgentemente necessários.
Bloco de Prótons
Os antibióticos funcionam através de uma variedade de mecanismos, como bloquear as enzimas envolvidas na biossíntese da parede celular, reparo do DNA ou síntese de proteínas. Mas o mecanismo da halicina não é convencional: interrompe o fluxo de prótons através da membrana celular. Nos testes iniciais em animais, também parecia ter baixa toxicidade e ser robusto contra a resistência. Em experimentos, a resistência a outros compostos antibióticos geralmente surge dentro de um ou dois dias, diz Collins. “Mas, mesmo após 30 dias de testes, não encontramos resistência contra a halicina.”
A equipe examinou mais de 107 milhões de estruturas moleculares em um banco de dados chamado ZINC15. De uma lista restrita de 23, testes físicos identificaram 8 com atividade antibacteriana. Dois deles tinham atividade potente contra uma ampla gama de patógenos e podiam superar até cepas de E. coli resistentes a antibióticos.
O estudo é “um ótimo exemplo do crescente corpo de trabalho que utiliza métodos computacionais para descobrir e prever propriedades de medicamentos em potencial”, diz Bob Murphy, biólogo computacional da Carnegie Mellon University, em Pittsburgh. Ele observa que os métodos de IA foram desenvolvidos anteriormente para minerar enormes bancos de dados de genes e metabólitos para identificar tipos de moléculas que poderiam incluir novos antibióticos2,3.
Mas Collins e sua equipe dizem que sua abordagem é diferente – em vez de procurar estruturas ou classes moleculares específicas, eles estão treinando sua rede para procurar moléculas com uma atividade específica. Agora, a equipe espera fazer parceria com um grupo ou empresa externa para levar a halicina aos ensaios clínicos. Ele também quer ampliar a abordagem para encontrar mais novos antibióticos e projetar moléculas do zero. Barzilay diz que seu último trabalho é uma prova de conceito. “Este estudo reúne tudo e demonstra o que pode ser feito”.